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30
2023
-
08
淺談醫藥軟包裝（口服制劑）完整性研究
作者:
A Brief Discussion On The Integrity Of Pharmaceutical Flexible Packaging （Oral Preparations）
轉自《包裝前沿》
摘要：本文介紹了測試軟包裝阻隔完整性的重要性，并提出應對阻隔層和熱封層阻隔性進(jìn)行完整性測試。
Abstract: This paper introduces the importance of testing the barrier integrity of flexible packaging and puts forward that the barrier layer and thermal seal layer should be tested.
醫藥軟包裝的使用范圍較廣，可以分為口服制劑、注射制劑、外用膏劑、滴眼劑、吸入劑等藥品的包裝。包裝形式分為鋁塑泡罩包裝、鋁鋁泡罩包裝、軟雙鋁包裝、枕式包裝、條形包裝、四邊封、三邊封包裝等。
目前制藥公司和制藥研發(fā)機構會(huì )根據服藥方式的不同、包裝成本、服藥便利性、阻隔性等指標來(lái)選擇包裝形式，其中阻隔性（水汽、氧氣、光源、氣味）是所有制藥企業(yè)都會(huì )關(guān)注的首要因素。
YBB藥包材中對于不同材質(zhì)有不同的阻隔性要求，但是實(shí)際上往往考慮材質(zhì)本身的阻隔性是不夠的，因為這些材質(zhì)經(jīng)過(guò)包裝設備二次加工后，阻隔性會(huì )發(fā)生很大的變化。對此美國藥典標準USP1207通過(guò)使用干燥劑模擬實(shí)際藥物大小來(lái)檢驗包裝的阻隔性，這個(gè)方法較為實(shí)際有用。
根據客戶(hù)的反饋和技術(shù)分析，試驗推出醫藥包裝完整性的研究概念，以便各位制藥行業(yè)領(lǐng)導和同行借簽，此研究同樣適用于醫藥硬包裝阻隔性的應用。
一、醫藥軟包裝（口服制劑）完整性的概念
藥物在長(cháng)期儲存中要有良好的穩定性，需要藥品包裝的完整性。醫藥軟包裝完整性分為軟包裝密封完整性和阻隔完整性，其中密封完整性指的是軟包裝內層材料（一般為聚烯烴材質(zhì)）封合的完整性。
阻隔完整性指的是阻隔層（一般為鋁箔，高阻隔高分子材料）和內層材質(zhì)封合阻隔的完整性。
二、醫藥軟包裝的密封完整性
對于醫藥軟包裝的密封完整性，目前廣大制藥企業(yè)通過(guò)負壓檢查【如圖：密封測試儀】來(lái)測試軟包裝密封的完整性。負壓檢測有兩種方式【如圖：負壓】，第一種是干檢法，通過(guò)對真空室抽空，使測試樣品產(chǎn)生內外壓差，觀(guān)測試樣膨脹及釋放真空后試樣形狀恢復情況，以判定試樣的密封性能。第二種是水浴法，通過(guò)對真空室抽空以負壓的形式，使浸在水中（藍色）的測試樣品產(chǎn)生內外壓差，觀(guān)測試樣內氣體外逸情況，以判定試樣的密封性能。
【圖：密封測試儀】
但是這兩種檢查方法只能檢查軟包裝內層材料的封合情況，實(shí)際案例中往往存在很大的不可靠性。因為對于微小的熱封隧道，過(guò)小的封合寬度檢查不問(wèn)題，所以制藥研發(fā)機構往往遇到密封測試合格，在加速試驗卻出現水分超標，流入市場(chǎng)出現內容物水分標準的投訴等。
目前藥企一般的負壓檢測條件如下：
【負壓檢測條件表】
|
壓力MPA |
時(shí)間S |
針對包裝形式 |
|
0.04 |
120~240 |
易揭開(kāi)啟復合膜和泡罩包裝 |
|
0.06 |
120~160 |
泡罩包裝 |
|
0.07 |
120~160 |
復合膜包裝，泡罩包裝 |
|
0.08 |
60~120 |
復合膜包裝，泡罩包裝 |
負壓測試條件如何篩選，也是制藥企業(yè)往往困惑的地方。
建議考慮包裝材料內容物的空氣含量和材料拉伸強度、熱封強度等多種因素，先根據【負壓檢測條件表】的包裝方式按照最嚴格的標準來(lái)檢查（0.08Mpa，120S），然后通過(guò)對負壓檢查之后包材的變形情況和破損情況來(lái)分析判斷是否需要降低檢測標準。這么做是因為部分不合格的負壓測試與包裝材料的力學(xué)性能和袋型的設計等相關(guān)。
以下是二種包裝形式，采用不同合金鋁箔和不同厚度的熱封層，確保密封良好的情況下，做反壓泄露測試，實(shí)際結果如下：
【鋁塑包裝與枕式包裝負壓測試表】
|
包裝形式 |
材料選擇 |
備注 |
負壓測試（0.08pa，120S） |
|
鋁塑包裝 |
PTP PVC |
AL合金1145 |
NG |
|
AL合金8011 |
OK |
||
|
枕式包裝 |
PET/AL/PE |
PE30 UM |
NG |
|
PE 50um |
OK |
從以上測試結果顯示，在測試過(guò)程中，由于負壓情況下，包裝內容物的空氣壓力作用已經(jīng)達到破壞包裝熱封和非熱封邊緣材料層強度，包裝負壓檢查失敗，其實(shí)原包裝不存在密封泄露問(wèn)題，從而使負壓檢測失敗，簡(jiǎn)圖如下：
【圖：負壓】
以上情況可以通過(guò)增加材料的力學(xué)強度來(lái)滿(mǎn)足檢測條件，或者不改變材料，根據材料力學(xué)性能來(lái)降低檢測標準。
三、醫藥軟包裝的阻隔完整性研究
對于醫藥軟包裝的阻隔完整性研究可以分為兩部分，第一部分是阻隔層的完整性，第二部分是熱封層阻隔的完整性。
1、阻隔層的完整性
大部分口服制劑軟包裝都采用鋁箔或者鍍鋁作為功能阻隔層，原材料本身帶有的針孔數量如下表：
【不同厚度鋁箔所帶的針孔數量表】
|
鋁銷(xiāo)厚度um |
行業(yè)標準針孔數 |
平均針孔數 |
|
7 |
≤50個(gè)/㎡ |
20個(gè)/㎡ |
|
9~12 |
≤30個(gè)/㎡ |
20個(gè)/㎡ |
|
20 |
≤0.5個(gè)/㎡ |
1個(gè)/㎡ |
【鋁箔不同厚度復合膜的阻水差別】
但是設備上模具齒紋和走機導具對于包裝阻隔完整性的破壞還沒(méi)有廣泛研究。通過(guò)多角度燈光檢查會(huì )發(fā)現熱封邊處鋁箔出現多點(diǎn)穿孔，完整性降低。
雙層穿孔代表燈光通過(guò)軟包裝的一側打過(guò)，在另一側能發(fā)現燈光針孔。
單層穿孔代表燈光從軟包裝袋內穿過(guò)，在包裝的兩側能看出不同的燈光針孔。
以上，軟包裝阻隔完整性的完整率概念，完整性的完整率計算公式如下：熱封邊鋁箔穿孔的封邊距離÷整體封邊距離=完整率%
同時(shí)阻隔層破壞的孔徑大小也是關(guān)鍵因素，建議孔徑一般需要低于0.3mm，這也符合YBB對于鋁箔的要求。相同結構的聚酯鋁聚乙烯復合膜，不同厚度鋁箔經(jīng)過(guò)模具齒紋熱壓后針孔的實(shí)際數量和阻隔性對比表格如下:
【同厚度鋁箔經(jīng)熱壓后的針孔實(shí)際數量和阻隔性】
|
鋁箔（軟）厚度um |
實(shí)際針孔數（平均） |
斷裂伸長(cháng)率% |
復合膜未包裝前阻隔性 WTR（G/M².day）平均 |
|
AL7 |
50個(gè)/㎡ |
2.8 |
0.02 |
|
AL9 |
30個(gè)/㎡ |
3.2 |
0.015 |
|
AL12 |
10個(gè)/㎡ |
4.5 |
0.01 |
|
AL20 |
0.1個(gè)/㎡ |
5.6 |
0.01 |
|
AL30 |
0.05個(gè)/㎡ |
7.5 |
0.01 |
通過(guò)以上數據可以看出，復合膜結構相同，只改變鋁箔厚度，在未包裝內容物之前的平膜狀態(tài)，阻隔性基本沒(méi)有差異，都表現出很好的阻隔性，但是在經(jīng)過(guò)模具齒紋熱壓后，阻隔層完整性會(huì )發(fā)生變化。
總結以下幾點(diǎn)影響因素：
①鋁箔材質(zhì)的厚度（鋁箔力學(xué)性能）；
②模具的設計（齒紋的角度設計）；
③溫度和壓力；
④包裝過(guò)程中的異物帶入熱封層。
AL12，基本沒(méi)有針孔，做到阻隔層完整性達到100%水平；但是AL7在熱封邊緣和非熱封邊緣會(huì )出現針孔和斷裂，大大降低了包裝的阻隔性。
2、熱封層阻隔的完整性
不同包裝機的網(wǎng)紋設計是不同的，內層熱封層的相互熔合性也有差別。通過(guò)多年研究和試驗對比，認為熔合層有效寬度必須大于2mm，才能阻擋水汽和氧氣從包裝的側面熱封層穿透，否則很容易出現藥物長(cháng)期儲存受潮和雜質(zhì)超標問(wèn)題，不同包裝形式會(huì )出現相同的“隧道效益”，通過(guò)鋁塑板包裝，通過(guò)模具的不同設計，考察熱封膠熔合區域的寬度對于包裝內容物水分增加的影響，不同的封合寬度對于水分增加的影響較大。
四、結語(yǔ)
在藥品包裝中提出完整性概念，有利于提高我國制藥行業(yè)包裝的水平，在現有密封性測試的同時(shí)檢測阻隔完整性，有助于企業(yè)選擇合適的包裝材料、包裝設備、工藝參數等，從而提供符合內容物需求的阻隔包裝，通過(guò)準確的數據來(lái)確保包裝質(zhì)量。
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